Питер Паркер разрывается между спасением Нью-Йорка и учебой в колледже, где его успеваемость стремительно падает. Он опаздывает на важные встречи, подводит друзей и теряет работу из-за постоянных вызовов на подвиги. Его возлюбленная Мэри Джейн объявляет о помолвке с другим, а лучший друг Гарри Озборн винит Паука в смерти своего отца. От постоянного перенапряжения у Питера начинаются проблемы со способностями: паутина пропадает в самый неподходящий момент, а рефлексы подводят.
Тем временем талантливый ученый Отто Октавиус, мечтающий обуздать энергию солнца, проводит опасный эксперимент с искусственным интеллектом. Его механические щупальца, вживленные в позвоночник, выходят из-под контроля и подчиняют себе разум ученого. После трагической гибели жены Октавиус превращается в безжалостного Доктора Осьминога, который грабит банки и угрожает городу. Осознав, что его двойная жизнь разрушает все вокруг, Питер решает отказаться от костюма супергероя. Но когда Осьминог похищает Мэри Джейн и планирует уничтожить город, Паркер понимает, что только он может остановить безумного гения. Ему предстоит заново обрести веру в себя и принять тяжелое решение между личным счастьем и долгом перед людьми.